明朝万历年间，魏忠贤（王刚 饰）出身贫寒，却因嗜赌成性，为了追逐赌徒的生活不惜抛弃妻儿，最终逃亡至皇宫。在那里，他偶遇旧情人客印月，她已成为皇太子的奶妈。两人狼狈为奸，逐渐攀上权力的顶峰，但魏忠贤绝想不到，他曾遗弃在糕团店的儿子付应星，却是命运的转折点。付应星（徐峥 饰）出生时意外经历了被当作面粉娃娃蒸煮的险境，竟奇迹生还，随后他展现出与生俱来的福气。这个心地善良、嫉恶如仇的年轻人，因多事而无意间揭开了三件大事：一是求雨，二是治病救重臣，三是与满洲人谈判。这几次磨难中，胥丽娘总是在危难时刻相助她。
胥丽娘是当朝重臣熊将军的女儿，因魏忠贤的迫害，遭到满门抄斩。逃脱法场时，她重伤未愈，被付应星母子收留并疗伤。与此同时，付应星的命运依然多舛，他身边红颜知己不断，杭州知府周大人的千金周云裳对他情深意重，立誓“非君不嫁”，但这段感情却因应星的无意而无疾而终。应星苦苦追求胥丽娘，却屡屡碰壁，心情低落时，他遇到了丽娘的丫环查姜女。两人性格迥异，吵吵闹闹中，竟渐生情愫。查姜女深爱丽娘的表哥酸秀才，而酸秀才又对丽娘倾心，这让本已复杂的感情纠葛愈加错综复杂。